Cellagent: CellAgent скачать 2.0 APK на Android

Access cellagent.ru. Получение любых справок и документов из БТИ, справки из ЕГРП срочно, ВСЕ ОПЕРАЦИИ С НЕДВИЖИМОСТЬЮ

Access cellagent.ru. Получение любых справок и документов из БТИ, справки из ЕГРП срочно, ВСЕ ОПЕРАЦИИ С НЕДВИЖИМОСТЬЮ

First Response

963 ms

Resources Loaded

2.3 sec

Page Rendered

883 ms

About Website

Click here to check amazing Cellagent content for Russia. Otherwise, check out these important facts you probably never knew about cellagent.ru

ВСЕ ОПЕРАЦИИ С НЕДВИЖИМОСТЬЮ. Мы соберем для Вас справки в БТИ, Московская фирма справок из БТИ. Городское Бюро Технической Инвентаризации (БТИ) города Москвы предлагает Вам различные услуги, касающие…

Visit cellagent.ru

Key Findings

We analyzed Cellagent.ru page load time and found that the first response time was 963 ms and then it took 3.2 sec to load all DOM resources and completely render a web page. This is a poor result, as 50% of websites can load faster.

cellagent.ru

963 ms

screen.css

300 ms

style.css

289 ms

mootools-1.2.5-core-yc.js

507 ms

MenuMatic.css

300 ms

Our browser made a total of 41 requests to load all elements on the main page. We found that 51% of them (21 requests) were addressed to the original Cellagent.ru, 24% (10 requests) were made to I.infocar.ua and 10% (4 requests) were made to Acint.net. The less responsive or slowest element that took the longest time to load (963 ms) belongs to the original domain Cellagent.ru.

Content Size

467.0 kB

After Optimization

261.1 kB

In fact, the total size of Cellagent.ru main page is 467.0 kB. This result falls beyond the top 1M of websites and identifies a large and not optimized web page that may take ages to load. 25% of websites need less resources to load. Images take 192.9 kB which makes up the majority of the site volume.

HTML Optimization

-78%

Potential reduce by 53.

6 kB

• Original 68.6 kB
• After minification 64.8 kB
• After compression 15.0 kB

HTML content can be minified and compressed by a website’s server. The most efficient way is to compress content using GZIP which reduces data amount travelling through the network between server and browser. HTML code on this page is well minified. It is highly recommended that content of this web page should be compressed using GZIP, as it can save up to 53.6 kB or 78% of the original size.

Image Optimization

-3%

Potential reduce by 6.5 kB

• Original 192.9 kB
• After minification 186.4 kB

Image size optimization can help to speed up a website loading time. The chart above shows the difference between the size before and after optimization.

Cellagent images are well optimized though.

JavaScript Optimization

-69%

Potential reduce by 120.2 kB

• Original 173.3 kB
• After minification 172.0 kB
• After compression 53.1 kB

It’s better to minify JavaScript in order to improve website performance. The diagram shows the current total size of all JavaScript files against the prospective JavaScript size after its minification and compression. It is highly recommended that all JavaScript files should be compressed and minified as it can save up to 120.2 kB or 69% of the original size.

CSS Optimization

-80%

Potential reduce by 25.7 kB

• Original 32.2 kB
• After minification 24.1 kB
• After compression 6. 5 kB

CSS files minification is very important to reduce a web page rendering time. The faster CSS files can load, the earlier a page can be rendered. Cellagent.ru needs all CSS files to be minified and compressed as it can save up to 25.7 kB or 80% of the original size.

Requests Now

38

After Optimization

23

The browser has sent 38 CSS, Javascripts, AJAX and image requests in order to completely render the main page of Cellagent. We recommend that multiple CSS and JavaScript files should be merged into one by each type, as it can help reduce assets requests from 5 to 1 for JavaScripts and from 6 to 1 for CSS and as a result speed up the page load time.

cellagent.ru

cellagent.ru

963 ms

screen.css

screen.css

300 ms

style.css

style.css

289 ms

mootools-1.2.5-core-yc.js

mootools-1.2.5-core-yc.js

507 ms

MenuMatic.css

MenuMatic.css

300 ms

MenuMatic_0.

68.3.js

MenuMatic_0.68.3.js

359 ms

pagenavi-css.css

pagenavi-css.css

322 ms

vertical-m.css

vertical-m.css

455 ms

43123_1.jpeg

43123_1.jpeg

492 ms

3_1_FFFFFFFF_EFEFEFFF_0_pageviews

3_1_FFFFFFFF_EFEFEFFF_0_pageviews

317 ms

44058_1.jpg

44058_1.jpg

372 ms

44253_1.jpg

44253_1.jpg

375 ms

43621_1.jpg

43621_1.jpg

500 ms

44756_1.jpg

44756_1.jpg

503 ms

43448_1.jpg

43448_1.jpg

384 ms

43125_2.jpg

43125_2.jpg

495 ms

44695_1.jpg

44695_1.jpg

498 ms

44225_1.jpg

44225_1.jpg

510 ms

44193_1.jpg

44193_1.jpg

611 ms

body.jpg

body.jpg

165 ms

rss.png

rss.png

162 ms

search.gif

search.gif

157 ms

logo.png

logo.png

159 ms

user.png

user.png

159 ms

comments.

png

comments.png

164 ms

wrapper.jpg

wrapper.jpg

297 ms

wrapper-bg.jpg

wrapper-bg.jpg

324 ms

wrapper-bg2.jpg

wrapper-bg2.jpg

462 ms

content.jpg

content.jpg

323 ms

aci.js

aci.js

185 ms

h3bg.jpg

h3bg.jpg

278 ms

footer.jpg

footer.jpg

278 ms

watch.js

watch.js

169 ms

184 ms

watch.js

watch.js

449 ms

264 ms

print.css

print.css

157 ms

match

185 ms

advert.gif

advert.gif

85 ms

1

85 ms

Language and Encoding

• Language Detected

  RU

• Language Claimed

  RU

• Encoding

  UTF-8

Language claimed in HTML meta tag should match the language actually used on the web page. Otherwise Cellagent.ru can be misinterpreted by Google and other search engines. Our service has detected that Russian is used on the page, and it matches the claimed language. Our system also found out that Cellagent.ru main page’s claimed encoding is utf-8. Use of this encoding format is the best practice as the main page visitors from all over the world won’t have any issues with symbol transcription.

Social Sharing Optimization

cellagent.ru

Open Graph description is not detected on the main page of Cellagent. Lack of Open Graph description can be counter-productive for their social media presence, as such a description allows converting a website homepage (or other pages) into good-looking, rich and well-structured posts, when it is being shared on Facebook and other social media. For example, adding the following code snippet into HTML <head> tag will help to represent this web page correctly in social networks:

Android под контролем

CellAgent: Android под контролем

В октябрьском номере Х в статье «Боевой смартфон» мы рассказывали тебе о musthave-наборе тулз для мобильного пентеста. В тот раз мы намеренно не стали говорить об удаленном контроле твоего (или не твоего :)) смартфона и управлении им через интернет. Сейчас пришло время восполнить этот пробел и познакомить тебя с невероятно мощной софтиной для удаленного управления Android-девайсами — CellAgent.

Что это такое

Начать стоит с того, что CellAgent — это, в принципе, абсолютно легальный инструмент для поиска твоего смартфона, если ты его потеряешь или его украдут. Для начала работы достаточно установить небольшой клиент (примерно 300 Кб) на свой дроид и зарегистрироваться на сайте cellagent.ru. Разработчики требуют именно gmail’овскую почту, аккаунты Google Apps пока не поддерживаются. После авторизации на сайте тебе нужно ввести свой e-mail, использованный при установке приложения на смартфон, и через несколько секунд в списке привязанных девайсов появится твой дроид — соединение установлено, можешь приступать к работе.

Запрос на разрешение административных действий

Сразу же после входа в личный кабинет CellAgent у тебя есть возможность найти свой телефон. В моем случае это сработало с точностью 35 м, что довольно неплохо, учитывая, что смарт находился в помещении и был недоступен для GPS. Время отклика на запрос примерно пять секунд, если смарт соединен по Wi-Fi, и около десяти — если по EDGE. Кстати, есть любопытная фича — если доступа в интернет нет совсем, то CellAgent может отрапортовать о своем местонахождении через СМС.

Запрос на получение местоположения телефона

Но настоящая мощь тулзы кроется, конечно же, не в этом. Действительно привлекла мое внимание возможность в буквальном смысле мониторить все, что происходит в реальном времени с управляемым смартфоном, причем делать это незаметно.

Начнем с того, что скроем иконку приложения из меню твоего дроида. Для этого выбери в административной панели сайта «Скрыть иконку приложения», и CellAgent спрячет следы своего присутствия на смарте. В списке процессов он, само собой, будет, но, согласись, это не так заметно. Конечно, если бы можно было переименовать процесс во что-то типа «com. android.cellagent», было бы еще круче, но это уже совсем криминал :). Кстати, удалить софтину без «разрешения» сервера на нерутованном телефоне тоже достаточно проблематично, так что шанс остаться в бою при любых условиях у CellAgent весьма велик :).

Как это работает

Основное меню административной панели выглядит многообещающе:

• Найти устройство
• Следить за местоположением
• Сигнал и вывод сообщения
• Информация о телефоне
• Заблокировать экран
• Скрыть иконку приложения
• Настройка замены SIM
• Записать звуковой файл
• Записать видео
• Снять фотографию
• Фото-мониторинг
• Заводской сброс
• Стереть SD

Я попробовал поиграться с каждой из этих опций и был весьма впечатлен. Запрос на снятие фотографии (по умолчанию фото снимается с фронтальной камеры) обрабатывается около семи секунд, фото можно моментально просмотреть или загрузить на локальный комп из административной панели.

Видео, по умолчанию пишущееся с фронтальной камеры, обрабатывается чуть дольше. Запросы на блокировку экрана и вывод текстового сообщения выполняются практически моментально.

Вывод текстового сообщения

Кстати, горячие эстонские парни из Veritas Dev обещают в скором времени выкатить новую версию своей софтины. В ней будет добавлена еще одна киллер-фича, которой нет ни у одной программы подобного класса, — возможность реалтаймового стриминга видео через интернет. Думаю, тебе не нужно объяснять, чем это грозит владельцу смарта при наличии постоянного доступа в Сеть :).

Конечно, без ложки дегтя тоже не обошлось. CellAgent превосходно показал себя на смартфоне Samsung Galaxy Nexus, но на дешевом китайском Huawei под управлением Android 2.1 он запускаться решительно отказался. Возможно, дело в нехватке оперативной памяти, возможно, в чем-то еще. И хотя CellAgent не требует никого специфического железа, так или иначе наверняка найдутся еще подобные устройства, ведь зоопарк Android-смартов невероятно велик.

А сколько это стоит?

Разработчики CellAgent хотят за три месяца использования своего продукта целых пять баксов. Не могу сказать, что эта цена кажется мне сильно завышенной, ведь CellAgent — это не только программа для смарта, это целый табун серверов, которые обслуживают всю эту инфраструктуру. Кстати, о серверах: замониторив трафик CellAgent, я заметил, что, хотя сами разработчики — эстонцы, программа обращается к серверам, расположенным в России (и это значительно снижает время отклика). А вкупе с тем, что суппорт у программы русский, я пришел к выводу, что CellAgent ориентирован в первую очередь на русскоязычную аудиторию.

Короче говоря, хотя CellAgent позиционируется как средство поиска пропавшего телефона, я нашел ей другое, отнюдь не такое мирное применение :). Возможности этой элегантной софтины выходят далеко за грани заявленных. В первую очередь это мощный инструмент для всестороннего контроля дроида, включая камеру и микрофон, к тому же не требующий рута. Устанавливается CellAgent очень быстро — всего через минуту он был в полной боевой готовности. На данный момент у смарта, который я мониторю, нет доступа в интернет, поэтому я общаюсь с CellAgent по СМС, что тоже дает немало информации. В общем, попробуй эту штуку со всех аспектов, «Хакер» рекомендует ;). Но помни о том, что незаконная слежка за владельцем без его ведома наказуема. Удачного ресерча, и не пались, а CellAgent тебе в этом поможет :).

Салиномицин как сильное противораковое средство на основе стволовых клеток: современное состояние и будущие направления

Обзор

. 2022 май; 42(3):1037-1063.

doi: 10.1002/med.21870. Epub 2021 16 ноября.

Дэн Ци ^{1 2} , Юньи Лю ³ , Хуан Ли ³ , Джейсон Х Хуан ^{1 2 4} , Сяосяо Ху

3 5 , Эрси Ву ^{1 2 4 6 7}

Принадлежности

• ¹ Отделение нейрохирургии, Baylor Scott & White Health, Темпл, Техас, США.
• ² Институт неврологии, Baylor Scott & White Health, Темпл, Техас, США.
• ³ Лаборатория молекулярной науки и биомедицины, Государственная ключевая лаборатория химио/биосенсорного анализа и хемометрии, Колледж биологии, Колледж химии и химической инженерии, Совместный инновационный центр молекулярной инженерии для тераностики, Университет Хунань, Чанша, Китай.
• ⁴ Кафедра хирургии, Техасский медицинский колледж Университета A&M, Темпл, Техас, США.
• ⁵ Шэньчжэньский научно-исследовательский институт, Хунаньский университет, Шэньчжэнь, Гуандун, Китай.
• ⁶ Онкологический институт LIVESTRONG и отделение онкологии, Медицинская школа Делл, Техасский университет в Остине, Остин, Техас, США.
• ⁷ Факультет фармацевтических наук, Фармацевтический колледж Техасского университета A&M, Колледж-Стейшн, Техас, США.

• PMID: 34786735
• PMCID: PMC9298915
• DOI: 10.1002/мед.21870

Бесплатная статья ЧВК

Обзор

Dan Qi et al. Мед. Res Rev. 2022 май.

Бесплатная статья ЧВК

. 2022 май; 42(3):1037-1063.

doi: 10.

1002/med.21870. Epub 2021 16 ноября.

Авторы

Дэн Ци ^{1 2} , Юньи Лю ³ , Хуан Ли ³ , Джейсон Х Хуан ^{1 2 4} , Сяосяо Ху ^{3 5} , Эрси Ву ^{1 2 4 6 7}

Принадлежности

• ¹ Отделение нейрохирургии, Baylor Scott & White Health, Темпл, Техас, США.
• ² Институт неврологии, Baylor Scott & White Health, Темпл, Техас, США.
• ³ Лаборатория молекулярной науки и биомедицины, Государственная ключевая лаборатория химио/биосенсорного анализа и хемометрии, Колледж биологии, Колледж химии и химической инженерии, Совместный инновационный центр молекулярной инженерии для тераностики, Университет Хунань, Чанша, Китай.
• ⁴ Кафедра хирургии, Техасский медицинский колледж Университета A&M, Темпл, Техас, США.
• ⁵ Шэньчжэньский научно-исследовательский институт, Хунаньский университет, Шэньчжэнь, Гуандун, Китай.
• ⁶ Онкологический институт LIVESTRONG и отделение онкологии, Медицинская школа Делл, Техасский университет в Остине, Остин, Техас, США.
• ⁷ Факультет фармацевтических наук, Фармацевтический колледж Техасского университета A&M, Колледж-Стейшн, Техас, США.

• PMID: 34786735
• PMCID: PMC9298915
• DOI: 10.1002/мед.21870

Абстрактный

Раковые стволовые клетки (РСК) представляют собой небольшую субпопуляцию клеток в опухоли, которые могут как самообновляться, так и дифференцироваться в другие типы клеток, образуя гетерогенную массу опухоли. Поскольку РСК участвуют во всех аспектах развития рака, включая инициацию опухоли, пролиферацию клеток, метастатическую диссеминацию, резистентность к терапии и рецидивы, они стали привлекательными мишенями для лечения рака и управления им. Салиномицин, широко используемый в птицеводстве антибиотик, был идентифицирован группой Вайнберга как мощное средство против CSC в 2009 году. . В качестве полиэфирного ионофора салиномицин проявляет активность широкого спектра, включая важную анти-CSC функцию. С тех пор постоянно и быстро публиковались исследования механизма действия салиномицина против рака. Таким образом, для нас крайне важно обновить свою литературу о последних результатах исследований в этой области. Здесь мы суммируем заметную работу, посвященную противоопухолевой активности салиномицина, мишени внутриклеточного связывания, влиянию на микроокружение опухоли, безопасности, производным и специфичной для опухоли доставке лекарств; после этого мы также обсудим трансляционный потенциал салиномицина для клинического применения на основе современного многогранного понимания.

Ключевые слова: противораковый агент стволовых клеток; мишень связывания лекарственного средства; производные лекарств; доставка нано-лекарств; салиномицин.

© 2021 Авторы. Обзоры медицинских исследований, опубликованные Wiley Periodicals LLC.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Цифры

Рисунок 1

Раковые стволовые клетки и салиномицин…

Рисунок 1

Раковые стволовые клетки и активность салиномицина [Цветной рисунок можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com…

фигура 1

Раковые стволовые клетки и активность салиномицина [Цветной рисунок можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com]

Рисунок 2

Возможные механизмы противоракового действия салиномицина…

Рисунок 2

Возможные механизмы противоракового действия салиномицина. Цито с, цитохром с; ЕМТ, эпителиально-мезенхимальный переход;…

фигура 2

Возможные механизмы противоракового действия салиномицина. Цито с, цитохром с; ЕМТ, эпителиально-мезенхимальный переход; IRP2, железочувствительный элемент-связывающий белок 2; ММП, матриксные металлопептидазы; ТФ, факторы транскрипции [Цветной рисунок можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com]

Рисунок 3

Перспективные зарегистрированные производные и конъюгаты…

Рисунок 3

Перспективные зарегистрированные производные и конъюгаты салиномицина. Химические структуры нарисованы с помощью ACD/ChemSketch…

Рисунок 3

Перспективные зарегистрированные производные и конъюгаты салиномицина. Химические структуры рисовали с помощью программного обеспечения ACD/ChemSketch. Литература всех структур цитировалась в тексте. Красные кружки: модификации положения С20 салиномицина; зеленые кружки: модификация положения С1 салиномицина; синие кружки: модификация положений салиномицина С17 и С21 [Цветной рисунок можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com]

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Салиномицин как препарат для нацеливания на стволовые клетки рака человека.

  Науйокат К., Стейнхарт Р. Науйокат С и др. Дж. Биомед Биотехнолог. 2012;2012:950658. дои: 10.1155/2012/950658. Epub 2012 21 ноября. Дж. Биомед Биотехнолог. 2012. PMID: 23251084 Бесплатная статья ЧВК. Рассмотрение.

• Взгляд медицинской химии на салиномицин как сильное противораковое и анти-CSCs средство.

  Антощак М. Антощак М. Eur J Med Chem. 2019 15 февраля; 164: 366-377. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.057. Epub 2018 24 декабря. Eur J Med Chem. 2019. PMID: 30611056 Рассмотрение.

• Специфическое нацеливание на нейротоксические побочные эффекты и фармакологический профиль нового препарата салиномицина из стволовых клеток рака у мышей.

  Бемерле В., Мюнцфельд Х., Спрингер А., Хюнхен П., Эндрес М. Бемерле В. и др. J Mol Med (Берл). 2014 авг; 92 (8): 889-900. doi: 10.1007/s00109-014-1155-0. Epub 2014 27 апр. J Mol Med (Берл). 2014. PMID: 24770997

• Салиномицин обладает противоопухолевой активностью и ингибирует стволовые клетки рака молочной железы независимым от апоптоза путем.

  An H, Kim JY, Lee N, Cho Y, Oh E, Seo JH. Ан Х и др. Biochem Biophys Res Commun. 2015 30 окт;466(4):696-703. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.09.108. Epub 2015 25 сентября. Biochem Biophys Res Commun. 2015. PMID: 26407842

• Опосредованная переносчиком лекарств защита раковых стволовых клеток от ионофорных антибиотиков.

  Боеш М., Цеймет А.Г., Румпольд Х., Гастл Г., Соппер С., Вольф Д. Бош М. и соавт. Стволовые клетки Transl Med. 2015 сен;4(9):1028-32. doi: 10.5966/sctm.2015-0054. Epub 2015 1 июля. Стволовые клетки Transl Med. 2015. PMID: 26136502 Бесплатная статья ЧВК.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Динактин: новый противоопухолевый антибиотик с активностью, ингибирующей прогрессирование клеточного цикла и рост ствола рака при раке легких.

  Раванкан А., Вонгсирисин П., Пок-Ин Г., Сирифап А., Йосбунруанг А., Кидди А., Чуердуангфуи Дж., Реукнгам Н., Дуангджай А., Саокаев С., Прафасават Р. Равангкан А. и др. Антибиотики (Базель). 2022 19 декабря;11(12):1845. doi: 10.3390/антибиотики11121845. Антибиотики (Базель). 2022. PMID: 36551502 Бесплатная статья ЧВК.

• Идентификация полиэфирного ионофора леноремицина с помощью новой стратегии скрининга для нацеливания на раковые стволовые клетки.

  Икеда Х., Кавами М., Имото М., Какея Х. Икеда Х. и др. Джей Антибиот (Токио). 2022 Декабрь; 75 (12): 671-678. doi: 10.1038/s41429-022-00571-1. Epub 2022 8 октября. Джей Антибиот (Токио). 2022. PMID: 36207416

• Противопаразитарная активность моновалентных ионофорных соединений in vitro в отношении лейшманиозов человека и собак.

  Кальво Альварес Э., Д’Алессандро С., Провербио Д., Спада Э., Перего Р., Тарамелли Д., Базилико Н., Парапини С. Кальво Альварес Э. и др. Животные (Базель). 2022 8 сентября; 12 (18): 2337. дои: 10.3390/ani12182337. Животные (Базель). 2022. PMID: 36139198 Бесплатная статья ЧВК.

• Нанопрепараты на основе натуральных продуктов: новый подход, нацеленный на ОСК в терапии рака.

  Ляо В., Ли И., Ван Дж., Чжао М., Чен Н., Чжэн Ц., Ван Л., Моу И., Тан Дж., Ван З. Ляо В. и др. Int J Наномедицина. 2022 14 сентября; 17: 4163-4193. doi: 10.2147/IJN.S380697. Электронная коллекция 2022. Int J Наномедицина. 2022. PMID: 36134202 Бесплатная статья ЧВК. Рассмотрение.

• Воздействие на теломеразу усиливает цитотоксичность салиномицина в раковых клетках.

  Цинь Х., Го Ю. Цинь Х. и др. АСУ Омега. 2022, 17 августа; 7(34):30565-30570. doi: 10.1021/acsomega.2c04082. Электронная коллекция 2022 30 августа. АСУ Омега. 2022. PMID: 36061682 Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

использованная литература

1. 1. Гупта П.Б., Чаффер К.Л., Вайнберг Р.А. Раковые стволовые клетки: мираж или реальность? Нат Мед. 2009;15(9):1010-1012. 10.1038/nm0909-1010 — DOI — пабмед
2. 1. Мичем К. Э., Моррисон С.Дж. Гетерогенность опухоли и пластичность раковых клеток. Природа. 2013;501(7467):328‐337. 10.1038/природа12624 — DOI — ЧВК — пабмед
3. 1. Рей Т., Моррисон С.Дж., Кларк М.Ф., Вайсман И.Л. Стволовые клетки, рак и раковые стволовые клетки. Природа. 2001;414(6859):105-111. 10.1038/35102167 — DOI — пабмед
4. 1. Плакс В. , Конг Н., Верб З. Ниша раковых стволовых клеток: насколько важна ниша для регуляции стволовости опухолевых клеток? Клеточная стволовая клетка. 2015;16(3):225-238. 10.1016/ж.ст.2015.02.015 — DOI — ЧВК — пабмед
5. 1. Чаффер С.Л., Брюкманн И., Шил С. и соавт. Нормальные и опухолевые нестволовые клетки могут спонтанно переходить в стволоподобное состояние. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(19):7950-7955. 10.1073/пнас.1102454108 — DOI — ЧВК — пабмед

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Обинутузумаб, сильное анти-В-клеточное средство, для нечувствительной к ритуксимабу IgM-анти-MAG нейропатии

Июль 2018 г. ; 5 (4) Clinical/Scientific NotesOpen Access

Goran Rakocevic, Ubaldo Martinez-Outschoorn, Marinos C. Dalakas

Впервые опубликовано 5 апреля 2018 г., DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000460

Полный PDF

Разрешения

Загрузки

1236

• Статья
• Цифры и данные
• Информация и раскрытие информации

Анти-MAG демиелинизирующая невропатия трудно поддается лечению. Все иммунотерапевтические методы оказались безуспешными, за исключением ритуксимаба, химерного моноклонального антитела против CD20, разрушающего В-клетки, которое помогает до 40% пациентов на основе 2 контролируемых и нескольких неконтролируемых серий. ^1,–,3 Поскольку большинство этих пациентов остаются инвалидами, более сильные анти-В-клеточные препараты могут оказаться многообещающими.

Мы описываем клинический ответ и изменения аутоантител после лечения обинутузумабом (Газива), новым поколением гуманизированных моноклональных антител против CD20, у 2 пациентов с нейропатией против MAG, состояние которой продолжало ухудшаться, несмотря на многократные курсы ритуксимаба. Обинутузумаб, одобренный для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), вызывает большее истощение периферических и лимфоидных В-клеток ⁴ и может быть более эффективным у пациентов, рефрактерных к ритуксимабу.

Классификация доказательств

Это одно обсервационное исследование без контроля, в котором представлены доказательства класса IV о том, что обинутузумаб безопасен для использования у пациентов с демиелинизирующей невропатией IgM против MAG.

Пациенты и лечение

Пациент 1

У 71-летнего мужчины появились парестезии стоп, которые через 4 года прогрессировали до двустороннего отвисания стопы. Обследование выявило дистальную демиелинизирующую невропатию, доброкачественную моноклональную гаммапатию IgMκ, повышенный уровень IgM и высокие титры анти-MAG-антител (таблица). Гаммопатия была доброкачественной, включая нормальную биопсию костного мозга. Он получил 3 месячных курса ВВИГ без льгот. Ритуксимаб, 2 г, был неэффективен, не влияя на уровень IgM или титры анти-MAG, в то время как его слабость продолжала ухудшаться. Затем обинутузумаб вводили в течение 6 циклов в течение 6 месяцев в соответствии с протоколом ХЛЛ следующим образом: 1-й день: 100 мг; день 2: 900 мг; дни 8 и 18: по 1000 мг; затем по 1000 мг ежемесячно в течение 5 месяцев.

Таблица

Уровни IgM и титры анти-MAG антител до и после лечения обинутузумабом у 2 пациентов с анти-MAG нейропатией после успешной терапии колоректального рака. Невропатические симптомы постепенно усугублялись сенсорной атаксией и мышечной слабостью. Обследование выявило демиелинизирующую невропатию, гаммапатию IgMκ, нормальную биопсию костного мозга и высокие титры анти-MAG-антител (таблица). Его симптомы временно улучшились с помощью пероральных кортикостероидов и ВВИГ. В течение следующих 7 лет получил 5 курсов ритуксимаба по 2 г в год. Его походка и выносливость улучшились после первых двух процедур, но дальнейшего улучшения не было. Постепенно у него прогрессировала слабость, требовались MAFO и трости для передвижения, а также заметный тремор рук. Пик IgMκ и высокие титры антител к MAG сохранялись. Из-за тяжелого ухудшения состояния и продолжающейся инвалидности, не поддающейся лечению ритуксимабом, его лечили обинутузумабом в течение 6 месяцев, как описано выше.

Результаты

Не наблюдалось клинического улучшения или ухудшения невропатических симптомов у пациентов через 6 и 12 месяцев после лечения обинутузумабом. У пациента 1 неврологический дефицит не изменился через несколько месяцев после терапии. У пациента 2 через 1 год после терапии появились признаки прогрессирования темпа, соответствующие его курсу до лечения; ускоренного ухудшения, связанного с обинутузумабом, не наблюдалось. Оба пациента хорошо переносили лечение. За исключением транзиторной легкой тромбоцитопении, осложнений во время введения или периода наблюдения не было.

Несмотря на отсутствие клинических преимуществ, уровни IgM нормализовались и оставались нормальными в течение года после обинутузумаба у обоих пациентов (таблица). Интересно, что титры антител против MAG через 6 месяцев после лечения также нормализовались и оставались низкими до 12 месяцев; однако пик IgMκ оставался неизменным без заметных различий в легкой цепи (таблица). У пациента 2 через 1 год после обинутузумаба титры анти-MAG начали расти, достигая теперь >70 000 единиц.

Вклад авторов

Д-р Ракочевич и д-р Мартинес: концепция и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретация, а также критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. Доктор Далакас: концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация, критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и надзор за исследованием.

Финансирование исследования

О целевом финансировании не сообщается.

Раскрытие информации

М. Далакас работал в научно-консультативном совете Novartis, Baxalta и Octapharma; получил финансирование поездки и/или гонорары выступающих от Merck/Serono, Octapharma и Pfizer AG; работал в редакционной коллегии/редактором Неврология , BMC Неврология , Acta Myologica , Acta Neurologica Scandinavica и Терапевтические достижения в неврологии ; консультировал Therapath, Baxter, Octapharma, CSL и Фонд дисиммунных заболеваний; получил институциональную поддержку Университета Томаса Джефферсона и Афинского университета от Merck Serono, Genzyme, Novartis, Фонда синдрома Гийена-Барре/CIDP, Фонда дисиммунных заболеваний, CSL, Biogen и Newfactor; Г. Ракочевич не сообщает о раскрытии информации. У. Мартинес-Аутшорн входил в состав редколлегии 9-го0396 Американский журнал патологии ; получил исследовательскую поддержку от Otsuka Pharmaceuticals и NIH/NCI. Полная форма раскрытия информации, предоставленная авторами, доступна с полным текстом этой статьи на Neurology.org/NN.

Сноски

• Информация о финансировании и раскрытие информации представлены в конце статьи. Полная форма раскрытия информации, предоставленная авторами, доступна с полным текстом этой статьи на Neurology.org/NN.

• Плата за обработку статьи финансируется авторами.

• Поступила в редакцию 8 января 2018 г.
• Принята в окончательной форме 5 марта 2018 г.

NC-ND), что позволяет загружать и распространять работу при условии правильного цитирования. Работа не может быть каким-либо образом изменена или использована в коммерческих целях без разрешения журнала.

Ссылки

1. 1.↵
   1. Dalakas MC,
   2. Rakocevic G,
   3. Salajegheh M, et al

   . Плацебо-контролируемое исследование ритуксимаба при демиелинизирующей нейропатии, связанной с IgM-антителом к ​​миелин-ассоциированному гликопротеину. Энн Нейрол 2009; 65: 286–293.

2. 2.↵
   1. Ferfoglia R,
   2. Guimarães-Costa R,
   3. Viala K, et al

   . Долгосрочная эффективность ритуксимаба при IgM-антимиелин-ассоциированной гликопротеиновой нейропатии: последующее исследование RIMAG. J Peripher Nerv Syst 2016;21:10–14.

3. 3.↵
   1. Далакаш МЦ

   . Ритуксимаб против MAG-нейропатии: больше доказательств эффективности и больше прогностических факторов. J Neurol Sci 2017;377:224–226.

4. 4.↵
   1. Далакаш МЦ

   . В-клетки как терапевтические мишени при аутоиммунных неврологических расстройствах. Nat Clin Pract Neurol 2008; 4:557–567.

5. 5.↵
   1. Montalban X,
   2. Hauser SL,
   3. Kappos L, и др.

   . Окрелизумаб по сравнению с плацебо при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med 2017; 376: 209–220.

6. 6.↵
   1. Бар-Ор А,
   2. Гроув Р,
   3. Остин Д и др.

   . Исследование MIRROR: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с диапазоном доз для изучения безопасности и эффективности МРТ подкожного введения офатумумаба у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Неврология 2014;82:S23.